Kisspeptin ditemukan pada tahun 1996. Pentingnya fisiologis menjadi jelas ketika para ilmuwan menemukan bahwa Kisspeptin bekerja dengan mengikat dan mengaktifkan reseptornya, KISS1R. Jalur pensinyalan KISS1R dianggap sebagai pengatur hulu penting dari sumbu hipotalamus-hipofisis-gonad.
Penelitian telah menunjukkan bahwa pemberian ciumanpeptin secara terus-menerus dapat memulihkan sekresi hormon luteinisasi yang berdenyut, menunjukkan bahwa KISS1R hulu mungkin menjadi target yang lebih baik untuk pengobatan penyakit reproduksi. Pemberian KP-10 telah terbukti efektif dalam mengobati gangguan reproduksi pada model hewan, namun ligan endogen ini mudah terdegradasi secara metabolik. Oleh karena itu, pengembangan agonis yang lebih efektif dan stabil yang menargetkan KISS1R menjadi fokus penelitian saat ini. Untuk mengatasi degradasi dan pembersihan cepat ciumanpeptin dalam tubuh, ahli kimia obat telah mengembangkan analog ciumanpeptin-10 seperti TAK-448. Senyawa ini menunjukkan aktivitas biologis yang lebih baik dan durasi kerja yang lebih lama dibandingkan ciumanpeptin.
Studi ini menemukan peran penting loop perifer KISS1R dalam aktivasi reseptor. Temuan ini dikonfirmasi oleh simulasi dinamika molekuler dan studi mutasi fungsional. Studi ini mengungkap alasan mengapa TAK-448 lebih unggul daripada KP-10 dalam efisiensi aktivasi, memberikan dasar untuk optimalisasi rasional analog KP-10. Selain itu, wilayah TM6 KISS1R menunjukkan deviasi sudut yang unik pada sisi medial reseptor dibandingkan dengan reseptor berpasangan Gq lainnya. Ini adalah fitur yang mencolok dalam penggabungan protein KISS1R ke Gq. Lebih lanjut, penelitian ini mengusulkan pentingnya wilayah reseptor TM5-ICL3-TM6 dalam kopling Gq hilir. KP-10 dan TAK-448 mengadopsi konformasi serupa di kantong pengikat ligan KISS1R. Mode pengikatannya mengungkapkan bahwa residu spesifik memiliki efek penting pada pengenalan ligan dan aktivasi reseptor.
Studi struktural di atas meletakkan dasar untuk mengeksplorasi mekanisme molekuler pengenalan ligan peptida KISS1R, aktivasi reseptor dan penggabungannya dengan protein Gq. Hasil penelitian struktural dan fungsional ini memberikan wawasan mengenai tantangan di bidang reproduksi dan pengobatan kanker.
